四環(huán)福瑞凍干機復壓系統過(guò)濾器的完整性測試研究

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   在藥品的冷凍干燥過(guò)程中，需要外界的無(wú)菌氣體進(jìn)入到干燥箱內部，對干燥箱的真空度進(jìn)行控制的同時(shí)氣體通過(guò)復壓系統管路進(jìn)入到干燥箱內。在藥品冷凍干燥結束時(shí)，需要進(jìn)行大氣復壓，以便打開(kāi)小門(mén)或大門(mén)，將凍干完成以及壓塞好的產(chǎn)品或不需要壓塞的凍干原料出箱,進(jìn)行下一道工序處理，其中便需要通過(guò)復壓系統管路進(jìn)氣。過(guò)濾器的完整性直接決定凍干產(chǎn)品的無(wú)菌性，因此，對過(guò)濾器的完整性測試顯得非常重要。

1、過(guò)濾器完整性測試的法規要求

   過(guò)濾器有多種類(lèi)型，有膜式過(guò)濾器,也有非膜式過(guò)濾器。如深層過(guò)濾器、預過(guò)濾器以及纖維/線(xiàn)纏繞過(guò)濾器需要進(jìn)行完整性檢測，而非膜式過(guò)濾器一般不要求進(jìn)行完整性測試。

   一般認為過(guò)濾前后的常規性完整性檢測是現行GMP的要求。GMP要求“對于已滅菌的過(guò)濾器的完整性檢測應該在使用前和使用后立即執行，例如泡點(diǎn)、擴散流及壓力保持試驗”。

2、過(guò)濾器完整性檢測的方法

   過(guò)濾器完整性檢測分為破壞性和非破壞性檢測2種，破壞性檢測使用顆粒及挑戰性試驗,濾芯會(huì )受到污染而發(fā)生損壞，一般破壞性檢測是由生產(chǎn)廠(chǎng)商做的，用作對過(guò)濾器的質(zhì)量評價(jià)和參數驗證，通過(guò)測量出口處的顆粒濃度來(lái)檢測過(guò)濾器的性能指標；非破壞性檢測一般由使用方和生產(chǎn)廠(chǎng)商做，不會(huì )污染和破壞過(guò)濾器，是基于物理學(xué)理論、表面張力、毛細管壓力、氣體可溶性、氣體擴散等原理所設計的測試方法,可用于生產(chǎn)過(guò)程中以確認過(guò)濾器的完整性和性能，其檢測原理為4種：起泡點(diǎn)實(shí)驗BP、前進(jìn)流實(shí)驗FF、壓力保持或壓力衰減實(shí)驗HP、水侵入實(shí)驗WIT。

   凍干機復壓系統用的過(guò)濾器濾芯一般釆用的是聚四氟乙烯（PTFE）材料，屬于疏水性濾膜，可以采取上述4種方法進(jìn)行完整性測試。一般從無(wú)菌性和操作性考慮，采用水侵入方法進(jìn)行凍干機復壓系統過(guò)濾器完整性測試是比較好的選擇。

3、凍干機復壓系統的組成

   凍干機復壓系統一般由若干個(gè)氣動(dòng)隔膜閥、球閥、過(guò)濾器以及相關(guān)管道連接組成，一端連接干燥箱和冷阱，另一端一般在無(wú)菌室與氮氣或壓縮空氣口相接，根據凍干機復壓系統的要求，有的設計成可以在線(xiàn)完整性檢測的復壓系統，有的設計成不能在線(xiàn)完整性檢測的復壓系統，只能離線(xiàn)進(jìn)行完整性檢測。一般情況下，復壓過(guò)濾器均要有在線(xiàn)滅菌功能。

3.1可在線(xiàn)檢測過(guò)濾器完整性的復壓系統

   可在線(xiàn)檢測過(guò)濾器完整性的復壓系統相對比較復雜，一般釆用0.22run除菌過(guò)濾器，由于過(guò)濾器均要進(jìn)行在線(xiàn)完整性測試和SIP在線(xiàn)滅菌，相應的輔助閥門(mén)和管道比較多，比較復雜，相對成本也比較高。

在對復壓系統的管道和濾芯進(jìn)行滅菌時(shí)，同樣要考慮到滅菌高溫高壓蒸汽對濾膜的損壞問(wèn)題，過(guò)濾器濾膜的上下游壓力差不能超過(guò)0.05MPa,壓差過(guò)大容易沖壞濾膜。

4、釆用水侵入方法進(jìn)行過(guò)濾器完整性測試

   結合凍干機復壓系統的實(shí)際配置情況，給濾芯加滿(mǎn)水，要求必須在加壓前就注滿(mǎn)水。同時(shí)，加壓后也必須保證水已經(jīng)將濾芯全部浸滿(mǎn)，連接好驗證以后，要確保供給驗證儀的氣體是穩定可靠的無(wú)菌氮氣，一般穩定在0.5MPa。在測試前,要保證系統的管路是沒(méi)有泄漏的，壓力可以穩定保持，驗證儀通過(guò)自檢程序來(lái)確認系統管路及過(guò)濾器沒(méi)有泄漏，驗證儀連接好以后，通過(guò)濾芯上游加壓，釆用自動(dòng)檢測程序進(jìn)行檢測，檢測時(shí)要確保下游保持與大氣暢通。

   過(guò)濾器完整性的測試一般是在滅菌后、凍干前進(jìn)行，當然應該在凍干結束后立即進(jìn)行完整性測試，如果凍干結束后測試出來(lái)過(guò)濾器完整性不合格，則要對前一批凍干產(chǎn)品進(jìn)行追溯，若前一批凍干產(chǎn)品存在無(wú)菌污染地風(fēng)險，則要對凍干產(chǎn)品按照有關(guān)要求進(jìn)行報廢處理。

5、結語(yǔ)

   凍干機復壓系統過(guò)濾器完整性測試非常關(guān)鍵，水侵入方法無(wú)菌性好，沒(méi)有殘留，驗證完以后對過(guò)濾器進(jìn)行干燥快，在線(xiàn)自動(dòng)檢測操作方便，穩定性好，對保證產(chǎn)品在凍干過(guò)程的摻氣以及復壓進(jìn)氣的無(wú)菌性起到很好的保護作用，此法應在實(shí)踐中不斷加以推廣和運用。