四環(huán)福瑞講解真空冷凍干燥原理

四環(huán)福瑞科儀科技發(fā)展（北京）有限公司

冷凍干燥（以下簡(jiǎn)稱(chēng)凍干）就是將含水物質(zhì)，先凍結成固態(tài)，而后使其中的水分從固態(tài)升華成氣態(tài)，以除去水分而保存物質(zhì)的方法。

凍干加工工藝對于某些生物制品、藥品的制造起到關(guān)鍵性作用。如麻疹疫苗和卡介苗凍干前在保冷情況下的有效期只有3個(gè)月，而卡介苗的安全試驗就需耗時(shí)2個(gè)月才能完成。凍干工藝使卡介苗的活菌數經(jīng) 4~5 年存放后仍保持在合格水平。目前凍干工藝生物制藥中主要應用于生物、生化制品、中藥注射劑制品和熱不穩定的抗生素類(lèi)制品的生產(chǎn)。

冷凍干燥機的工作原理

冷凍干燥是利用升華的原理進(jìn)行干燥的一種技術(shù)，是將被干燥的物質(zhì)在低溫下快速凍結,然后在適當的真空環(huán)境下,使凍結的水分子直接升華成為水蒸氣逸出的過(guò)程. 冷凍干燥得到的產(chǎn)物稱(chēng)作凍干物（lyophilizer），該過(guò)程稱(chēng)作凍干（lyophilization）。

物質(zhì)在干燥前始終處于低溫(凍結狀態(tài)),同時(shí)冰晶均勻分布于物質(zhì)中,升華過(guò)程不會(huì )因脫水而發(fā)生濃縮現象,避免了由水蒸氣產(chǎn)生泡沫、氧化等副作用。干燥物質(zhì)呈干海綿多孔狀，體積基本不變，極易溶于水而恢復原狀。在很大程度上防止干燥物質(zhì)的理化和生物學(xué)方面的變性。

冷凍干燥機系由制冷系統、真空系統、加熱系統、電器儀表控制系統所組成。主要部件為干燥箱、凝結器、冷凍機組、真空泵、加熱/冷卻裝置等。它的工作原理是將被干燥的物品先凍結到三相點(diǎn)溫度以下，然后在真空條件下使物品中的固態(tài)水份（冰）直接升華成水蒸氣，從物品中排除，使物品干燥。物料經(jīng)前處理后，被送入速凍倉凍結，再送入干燥倉升華脫水，之后在后處理車(chē)間包裝。真空系統為升華干燥倉建立低氣壓條件，加熱系統向物料提供升華潛熱，制冷系統向冷阱和干燥室提供所需的冷量。 本設備采用輻射加熱，物料受熱均勻；采用捕水冷阱，并可實(shí)現快速化霜；采用真空機組，并可實(shí)現油水分離；采用并聯(lián)集中制冷系統，多路按需供冷，工況穩定，有利節能；采用人工智能控制，控制精度高，操作方便。

對凍干制品的質(zhì)量要求是：生物活性不變、外觀(guān)色澤均勻、形態(tài)飽滿(mǎn)、結構牢固、溶解速度快，殘余水分低。要獲得高質(zhì)量的制品，對凍干的理論和工藝應有一個(gè)比較全面的了解。凍干工藝包括預凍、升華和再凍干三個(gè)分階段。合理而有效地縮短凍干的周期在工業(yè)生產(chǎn)上具有明顯的經(jīng)濟價(jià)值。

一  制品的凍結

溶液速凍時(shí)（每分鐘降溫10~50℃），晶粒保持在顯微鏡下可見(jiàn)的大??；相反慢凍時(shí)（1℃/分），形成的結晶肉眼可見(jiàn)。粗晶在升華留下較大的空隙，可以提高凍干的效率，細晶在升華后留下的間隙較小，使下層升華受阻，速成凍的成品粒子細膩，外觀(guān)均勻，比表面積大，多孔結構好，溶解速度快，便成品的引濕性相對也要強些。 藥品在凍干機中預凍在兩種方式：一種是制品與干燥箱同時(shí)降溫；另一種是待干燥箱擱板降溫至-40℃左右，再將制品放入，前者相當于慢凍，后者則介于速凍與慢凍之間，因而常被采用，以兼顧凍干效率與產(chǎn)品質(zhì)量。此法的缺點(diǎn)是制品入箱時(shí)，空氣中的水蒸氣將迅速地凝結在擱板上，而在升華初期，若板升溫較快，由于大面積的升華將有可能超越凝結器的正常負荷。此現象在夏季尤為顯著(zhù)。

制品的凍結處于靜止狀態(tài)。經(jīng)驗證明，過(guò)冷現象容易發(fā)生至使制品溫度雖已達到共晶點(diǎn)。但溶質(zhì)仍不結晶，為了克服過(guò)冷現象，制品凍結的溫度應低于共晶點(diǎn)以下一個(gè)范圍，并需保持一段時(shí)間，以待制品*凍結。

二  升華的條件與速度

冰在一定溫度下的飽和蒸汽壓大于環(huán)境的水蒸氣分壓時(shí)即可開(kāi)始升華；比制品溫更低的凝結器對水水蒸氣的抽吸與捕獲作用，則是維護升所必需的條件。

氣體分子在兩次連續碰撞之間所走的距離稱(chēng)為平均自由程，它與壓力成反比。在常壓下，其值很小，升華的水分子很容易與氣體碰撞又返回到蒸汽源表面，因而升華速度很慢。隨著(zhù)壓力降低13.3Pa以下，平均自由程增大105倍，使升華速度顯著(zhù)加快，飛離出來(lái)的水分子很少改變自己的方面，從而形成了定向的蒸汽流。

真空泵在凍干機中起著(zhù)抽除所有氣體的作用，以維護升華所必需的低壓強。1g水蒸氣在常壓下為1.25L而在13.3Pa時(shí)卻膨脹為10000升，普通的真空泵在單位時(shí)間內抽除如此大量的體積是不可能的。凝結器實(shí)際上形成了專(zhuān)門(mén)捕集水蒸氣的真空泵。

制品與凝結的溫度通常為-25℃與-50℃。冰在該溫度下的飽和蒸汽壓分別為63.3Pa與1.1Pa,因而在升華面與冷凝面之間便產(chǎn)生了一個(gè)相當大的壓力差,如果此時(shí)系統內的不凝性氣體分壓可以忽略不計,它將促使制品升華出來(lái)的水蒸氣,以一定的流速定向地抵達凝結器表面結成冰霜。

冰的升華熱約為2822J/克，如果升華過(guò)程不供給熱量，那末制品只有降低內能來(lái)補償升華熱，直至其溫度與凝結器溫度平衡后，升華也就停止了。為了保持升華與冷凝來(lái)的溫度差，必須對制品提供足夠的熱量。

三  升華過(guò)程

在升溫的階段（大量升華階段），制品溫度要低于其共晶點(diǎn)一個(gè)范圍。因此擱板溫要加以控制，若制品已經(jīng)部分干燥，但溫度卻超過(guò)了其共晶點(diǎn)，此時(shí)將發(fā)生制品融化現象，而此時(shí)融化的液體，對冰飽和，對溶質(zhì)卻未飽和，因而干燥的溶質(zhì)將迅速溶解進(jìn)去，后濃縮成一薄僵塊，外觀(guān)極為不良，溶解速度很差，若制品的融化發(fā)生在大量升華后期，則由于融化的液體數量較少，因而被干燥的孔性固體所吸收，造成凍干后塊狀物有所缺損，加水溶解時(shí)仍能發(fā)現溶解速度較慢。

在大量升華過(guò)程，雖然擱板和制品溫度有很大懸殊，但由于板溫、凝結器溫度和真空溫度基本不變，因而升華吸熱比較穩定，制品溫度相對恒定。隨著(zhù)制品自上而下層層干燥，冰層升華的阻力逐漸增大。制品溫度相應也會(huì )小幅上升。直至用肉眼看不到冰晶的存在。此時(shí)90%以上的水分已除去。大量升華的過(guò)程至此已基本結束，為了確保整箱制品大量升華完畢，板溫仍需保持一個(gè)階段后再進(jìn)行第二階段的升溫。剩余百分之幾的水分稱(chēng)殘余水分，它與自由狀態(tài)的水在物理化學(xué)性質(zhì)上有所不同，殘余水分包括了化學(xué)結合之水與物理結合之水，諸如化合的結晶水結晶、蛋白質(zhì)通過(guò)氫鍵結合的水以及固體表面或毛細管中吸附水等。由于殘余水分受到某種引力的束縛，其飽和蒸汽壓則是不同程度的降低，因而干燥速度明顯下降。雖然提高制品溫度促進(jìn)殘余水分的氣化，但若超過(guò)某極限溫度，生物活性也可能急劇下降。保證制品安全的高干燥溫度要由實(shí)驗來(lái)確定。通常我們在第二階段將板溫+30℃左右，并保持恒定。在這一階段初期，由于板溫升高，殘余水分少又不易氣化，因此制品溫度上升較快。但隨著(zhù)制品溫度與板溫逐漸靠攏，熱傳導變得更為緩慢，需要耐心等待相當長(cháng)的一段時(shí)間，實(shí)踐經(jīng)驗表明，殘余水分干燥的時(shí)間與大量升華的時(shí)間幾乎相等有時(shí)甚至還會(huì )超過(guò)。

四   凍干曲線(xiàn)

將擱板溫度與制品溫度隨時(shí)間的變化記錄下來(lái)，即可得到凍干曲線(xiàn)。比較典型的凍干曲線(xiàn)系將擱板升溫分為兩個(gè)階段，在大量升華時(shí)擱板溫度保持較低，根據實(shí)際情況，一般可控制在-10至+10之間。第二階段則根據制品性質(zhì)將擱板溫度適當調高，此法適用于其熔點(diǎn)較低的制品。若對制品的性能尚不清楚，機器性能較差或其工作不夠穩定時(shí)，用此法也比較穩妥。

如果制品共晶點(diǎn)較高，系統的真空度也能保持良好，凝結器的制冷能力充裕，則也可采用一定的升溫速度，將擱板溫度升高至允許的高溫度，直至凍干結束，但也需保證制品在大量升華時(shí)的溫度不得超過(guò)共晶點(diǎn)。

若制品對熱不穩定，則第二階段板溫不宜過(guò)高。為了提高階段的升華速度，可將擱板溫度一次升高至制品允許的高溫度以上；待大量升華階段基本結束時(shí)，再將板溫降至允許的高溫度，這后兩種方式雖然使大量的升華速度有一些提高，但其抗干擾的能力相應降低，真空度和制冷能力的突然降低或停電都可能會(huì )使制品融化。合理而靈活地掌握種方式，仍是目前較常用的方式。

注意事項

1 制備樣品應盡可能擴大其表面積，其中不得含有酸堿物質(zhì)和揮發(fā)性有機溶劑；

2 樣品必須*凍結成冰，如有殘留液體會(huì )造成氣化噴射；

3 注意冷阱約為零下65度，可以做低溫冰箱使用，但必須戴保溫手套操作防止凍傷；

4 啟動(dòng)真空泵以前，檢查出水閥是否擰緊，充氣閥是否關(guān)閉，有機玻璃罩與橡膠圈的接觸面是否清潔無(wú)污物，良好密封；

5 一般情況下，該機不得連續使用超過(guò)48小時(shí)；

6 樣品在冷凍過(guò)程中，溫度逐漸降低，可以將樣品取出回暖一段時(shí)間后（仍處于冰凍狀態(tài)），繼續干燥，以縮短干燥時(shí)間。